נטלי פורטמן  זכתה במועמדות השניה שלה לפרס אוסקר, ולראשונה זכתה בפרס השחקנית הטובה ביותר על תפקידה בסרט המוערך של דארן ארונופסקי, "ברבור שחור". על תפיקדה זה זכתה פורטמן גם בפרס גלובוס הזהב, פרס באפט"א של האקדמיה הבריטית לאומנויות הקולנוע והטלוויזיהפרס גילדת שחקני המסךותואר שחקנית השנה של פרסי המבקרים.

עד היום פורטמן שיחקה במעל 40 סרטים. הופעת הבכורה שלה היתה בשנת 1994, בסרטו של לוק ברסון, "לאון". בהמשך כיכבה ב-"היט", "בחורות יפות", "כולם אומרים אני אוהב אותך", "הפלישה ממאדים", "בכל מקום אחר" (מועמדות לפרס גלובוס הזהב), "מפתח הלב", "קולד מאונטן", "גרדן סטייט", "קרוב יותר" (מועמדות לפרס אוסקר וזכיה בפרס גלובוס הזהב), "אזור חופשי", "ונדטה", "פריס אני אוהב אותך", "הרוחות של גויה", "לילות בלוברי", "חנות הפלאים", "נערת בולין האחרת", "אוהב אותך ניו יורק", "האשה האחרת", "אחים", "קשר לא מחייב", "הוד מעלתך", "השר", "תור", וסרט ההמשך "תור: העולם האפל", "אבירי הגביעים", "לג'יין יש אקדח", ו-"שיר לשיר" של טרנס מאליק. בנוסף, כיכבה ב"מלחמת הכוכבים - פרק 1: אימת הפנטום" של ג'ורג' לוקאס, "מלחמת הכוכבים - פרק 2: מתקפת המשובטים", ו-"מלחמת הכוכבים - פרק 3: נקמת הסית'". הקדמונים של טרילוגיית מלחמת הכוכבים של שנות השבעים והשמונים נמנים על שוברי הקופות הגדולים ביותר בעולם. לאחרונה, השלימה תפקידים במספר סרטים, כולל סרטו השני המסקרן של אלכס גרלנד Annihilation, עבור אולפני פרמאונט, וסרטו הבא של אלכס דולן The Life and Death of John F. Donovan.

לאחרונה, הופיעה פורטמן בסרטו של פבלו לאריין "ג'קי", שבו היה מככבת כגברת הראשונה ג'קי פ. קנדי. אחרי הקרנת הבכורה הסרט זכה לביקורות מהללות בפסטיבל הסרטים הבינלאומי של ונציה, והופץ בדצמבר 2016 על ידי פוקס סירצ'לייט. על התפקיד הזה פורטמן היתה מועמדת לפרס אוסקר, פרס גלובוס הזהב, פרס באפט"א של האקדמיה הבריטית לאומנויות הקולנוע והטלוויזיה, ופרס גילדת שחקני המסך, וזכתה בתואר שחקנית השנה של פרסי המבקרים.

בתיאטרון, פורטמן כיכבה בהפקת שייקספיר בפארק של מייק ניקול של "השחף", יחד עם מריל סטריפ, קווין קליין ופיליפ סימור הופמן, וגם שיחקה בהפקה של ג'יימס לפין, של "יומנה של אנה פרנק", בברודוויי.

פורטמן גם מילאה מגוון תפקידים מאחורי העדשה. היא כתבה, ביימה, הפיקה וכיכבה ב"סיפור על אהבה וחושך", שהוקרן לראשונה בפסטיבל הקולנוע בקאן 2015 ובכורתו הצפון אמריקנית התקיימה בפסטיבל הסרטים הבינלאומי של טורונטו בשנת 2015. העלילה, המבוססת על סיפור חייו של עמוס עוז, סובבת סביב ימי הילדות של עוז בירושלים, בתקופה של אחרי המנדט הבריטי ושנותיה הראשונות של מדינת ישראל, בנוסף לשנות נעוריו בקיבוץ. קורות חייה המקצועיים של פורטמן גם כוללים סרט בשם Eve, שהיא גם כתבה וגם ביימה. הסרט מספר את הסיפור של אישה צעירה שמצטרפת למפגש רומנטי של סבתה. פרמיירת הסרט התקיימה בפסטיבל הסרטים של ונציה, ומככבים בו לורן באקול, בן גזארה ואוליביה ת'ירבי. בנוסף, כתבה וביימה סרט קצר ל-"אוהב אותך ניו יורק" על יום בחייהם של אב ובת בסנטרל פארק. הסרט מציג 12 במאים שכל אחד ביים קטע שמתאר את הנושא האוניברסלי של אהבה בתוך חמשת הרבעים של העיר ניו יורק.

לאחרונה, פורטמן מילאה את תפקיד המפיקה בסרט תיעודי בשם "האש השביעית", על חברי כנופיה של אינדיאנים אמריקניים. הבכורה התקיימה בפסטיבל הקולנוע של ברלין בשנת 2015. בנוסף, שימשה מפיקה בפועל  וקריינית של סרט תיעודי בשם Eating Animalsשיוקרן בקרוב. הסרט בוחן את בחירות האכילה של האנושות ומבוסס על סיפור חייו של ג'ונתן ספרן פוייר.

בנוסף לפועלה הקולנועי, פורטמן מקדישה זמן למספר מפעלים הומניטריים. הוא התמנתה לשגרירה הראשונה של Hope for FINCA, תוכנית מיקרו-מימון בנקאי כפרי בינלאומי שמעניקה הלוואות קטנות, ותוכניות חיסכון, למשפחות העניות ביותר בעולם, על מנת לאפשר להן ליצור לעצמן עבודה, להעלות את רמת ההכנסה של בתי אב, ולשפר את רמת החיים, ועל ידי כך להקטין את היקף העוני בעולם. כשגרירתHopeפורטמן התגלתה כבעלת מודעות גלובלית ומסירות, והיא תומכת בפועלה של FINCAבאמצעות ייצוגה וביקוריה בתוכניות בינלאומיות של FINCAבמדינות כגון גואטמלה, אקוודור ואוגנדה. כמו כן, נפגשה עם חברי קונגרס אמריקניים בכירים על מנת לקדם את התמיכה במימון מיקרו בינלאומי.

כשגרירה של WEפורטמן נותנת מזמנה לארגון שמאפשר לבני נוער להסיר מחסומים שמונעים מהם לשמש אזרחים עולמיים ומקומיים פעילים. הארגון מפעיל פרוייקטים בינלאומיים, כולל מודל "אמץ כפר" שמספק לבני נוער מעל 650 בתי ספר וחדרי כיתות, ומספק מים נקיים, שירותי בריאות ותברואה למיליון אנשים ברחבי העולם, וכך משחרר ילדים ומשפחותיהם ממעגל העוני. במסגרת הארגון ופרוקייט "עוצמת נערה" (Power of a Girl Project)היא גם סייעה למאמצים לממן ולתמוך בהקמת בית הספר התיכון לנערות קיסרוני בקניה.

פורטמן הינה בעלת תואר בפסיכולוגיה מאוניברסיטת הרווארד, וגם למדה באוניברסיטה העברית בירושלים.